„Punkt zwrotny w leczeniu”. Jest nadzieja dla chorych na ciężką chorobę padaczkową
Dane opublikowały firmy Stoke Therapeutics, Inc. (firma biotechnologiczna zajmująca się przywracaniem ekspresji białek poprzez wykorzystanie potencjału organizmu z zastosowaniem leków opartych na RNA) oraz firma Biogen Inc.
Publikacja zawiera wyniki z dwóch zakończonych badań Fazy 1/2a oraz z trwających otwartych badań przedłużonych (OLE), które po raz pierwszy wykazują potencjał modyfikacji przebiegu choroby u osób z Zespołem Dravet. Publikowane dane wykazały znaczne i trwałe zmniejszenie częstotliwości napadów drgawkowych oraz poprawę w wielu obszarach oceny funkcji poznawczych i behawioralnych. Efekty te obserwowano już w badaniach fazy 1/2a i utrzymywały się przez kolejne trzy lata terapii w ramach badań OLE. Leczenie stosowano w skojarzeniu ze standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi (ASM).
Zespół Dravet to ciężka encefalopatia rozwojowo-padaczkowa (DEE), w której u chorych występują poważne i nawracające napady padaczkowe oraz zatrzymanie rozwoju neurologicznego około 2. roku życia. U dzieci z Zespołem Dravet z czasem występują coraz większe opóźnienia w osiąganiu rozwojowych kamieni milowych w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Obecnie w leczeniu Zespołu Dravet brak jest dopuszczonych do obrotu leków modyfikujących przebieg tej choroby.
Punkt zwrotny w leczeniu
„Dane te mogą stanowić punkt zwrotny w leczeniu Zespołu Dravet” – powiedziała dr Helen Cross, autorka artykułu opublikowanego w NEJM, kierownik Katedry Epilepsji Dziecięcej Księcia Walii i Dyrektor Instytut Zdrowia Dziecka przy Szpitalu Great Ormond Street działającego w ramach University College London, Honorowa Konsultantka ds. Neurologii Dziecięcej Szpitala Great Ormond Street. „Co prawda nadal kluczowe znaczenie ma ograniczanie napadów, ale obserwowana w tych badaniach poprawa funkcji poznawczych, zachowania i jakości życia wskazują, że możemy wpływać na przebieg choroby, a tym samym życie pacjentów i ich rodzin” – zaznaczyła.
„Zespół Dravet uderza w rodziny bez ostrzeżenia. Tak było również w naszym przypadku, 25 lat temu, kiedy u mojego syna pojawiły się napady drgawkowe. Chociaż na przestrzeni lat świadomość społeczna, diagnostyka i opieka medyczna znacznie się poprawiły, rzeczywistość związana z Zespołem Dravet pozostaje niełatwa i znacząco zmienia życie pacjentów i ich rodzin. Leczenie, które mogłoby pomóc ludziom takim jak mój syn w samodzielnym ubieraniu się lub lepszej komunikacji z rodzicami, znacząco zmieniłoby rytm i jakość naszej codzienności” – powiedziała Mary Anne Meskis, Prezes Fundacji Zespołu Dravet.
Wyniki dotyczące skuteczności
Badania Fazy 1/2a obejmowały ocenę pojedynczych i wielokrotnych podań zorevunersenu w dawkach do 70 mg, a jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto ocenę bezpieczeństwa leczenia.
Drugorzędowym punktem końcowym była zmiana częstości występowania uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.
U pacjentów leczonych zorevunersenem w badaniach Fazy 1/2a zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości napadów, utrzymujące się następnie przez trzy lata leczenia w ramach otwartych badań przedłużonych (OLE). Największy spadek częstości napadów zaobserwowano u pacjentów otrzymujących początkowo dawki 70 mg. W badaniach OLE, jako dodatkowe punkty końcowe, z wykorzystaniem standardowych skal klinicznych oceniano zmiany w rozwoju neurologicznym, funkcjonowaniu, stanie klinicznym i jakości życia wszystkich pacjentów.
Poprawa w zakresie komunikacji, umiejętności motorycznych, socjalizacji, funkcjonowania w codziennym życiu oraz jakości życia utrzymywała się przez kolejne trzy lata leczenia.
Jak wygląda bezpieczeństwo leku?
Na podstawie badań Fazy 1/2a i OLE stwierdzono, że zorevunersen charakteryzował się ogólnie dobrą tolerancją. Osiemdziesięciu jeden pacjentom podano co najmniej jedną dawkę zorevunersenu i poddano ich ocenie bezpieczeństwa. Do chwili obecnej we wszystkich badaniach podano łącznie ponad 800 dawek leku. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym związanym z leczeniem było podwyższenie stężenia białka w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), przy czym wyższą częstość obserwowano w przedłużonych badaniach otwartych (OLE) (44 proc.).
Nie odnotowano jakichkolwiek powiązanych objawów klinicznych, chociaż jeden pacjent przerwał leczenie z powodu podwyższonego stężenia białka w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane oceniono jako niezwiązane ze stosowaniem zorevunersenu, za wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiły podejrzane, niespodziewane, poważne reakcje niepożądane.
„Odkrycie genetycznej przyczyny Zespołu Dravet 25 lat temu zmieniło sposób, w jaki naukowcy postrzegają tę chorobę oraz podchodzą do jej leczenia” – powiedział dr n. med. Barry Ticho, Wiceprezes ds. Medycznych Stoke Therapeutics. „Oddziałując bezpośrednio na podstawową przyczynę genetyczną Zespołu Dravet, zorevunersen może potencjalnie stać się pierwszym lekiem modyfikującym przebieg tej choroby. Oczekujemy na wyniki naszego badania fazy 3 EMPEROR, których spodziewamy się w połowie 2027 roku” – doda k
„Publikacja w NEJM uwypukla ciężki przebieg Zespołu Dravet oraz potencjał tego innowacyjnego podejścia do leczenia choroby” – powiedziała lek. med. Katherine Dawson, Dyrektor Działu Rozwoju Terapii w firmie Biogen. „Od ponad 10 lat firma Biogen kontynuuje przełomowe badania nad niektórymi z najrzadszych, najbardziej wyniszczających chorób. Jesteśmy dumni z partnerskiej współpracy z firmą Stoke przy tym pierwszym, tak wyjątkowym leku”.
Pełen tekst publikacji, pod tytułem “Zorevunersen in Children and Adolescents with Dravet Syndrome”, (Zorevunersen u dzieci i nastolatków z Zespołem Dravet) ukaże się w marcowym 5. numerze The New England Journal of Medicine.
To ciężka choroba padaczkowa
Zespół Dravet to ciężka encefalopatia rozwojowo-padaczkowa (DEE), charakteryzująca się nawracającymi napadami drgawkowymi oraz poważnymi upośledzeniami poznawczymi i behawioralnymi. Większość przypadków Zespołu Dravet jest spowodowana mutacjami jednej kopii genu SCN1A, prowadzącymi do niedoborów białka NaV1.1 w komórkach nerwowych mózgu. Nawet przy stosowaniu najlepszych dostępnych leków przeciwpadaczkowych (ASM), u 57 proc. osób z Zespołem Dravet nie dochodzi do min. 50 proc. redukcji częstości napadów.
Powikłania choroby wpływają na pogorszenie jakości życia pacjentów oraz ich opiekunów. Zaburzenia rozwojowe i poznawcze często obejmują niepełnosprawność intelektualną, opóźnienia w rozwoju, problemy z poruszaniem się i utrzymaniem równowagi, zaburzenia językowe i mowy, upośledzenia wzrostu, zaburzenia snu, zaburzenia funkcjonowania autonomicznego układu nerwowego oraz zaburzenia nastroju.
W porównaniu z ogólną populacją epileptyczną, osoby z Zespołem Dravet są bardziej narażone na nagłą, niespodziewaną śmierć w przebiegu padaczki (SUDEP); nawet do 20 proc. dzieci i młodzieży z Zespołem Dravet umiera przed osiągnięciem dorosłości z powodu SUDEP, przedłużających się napadów lub wywoływanymi przez nie wypadków bądź infekcji 1. Zespół Dravet występuje na całym świecie i nie koncentruje się ani w żadnym regionie geograficznym ani w określonej grupie etnicznej.
Szacuje się, że obecnie liczba osób z Zespołem Dravet w Stanach Zjednoczonych (ok. 16 tys.), Wielkiej Brytanii, krajach UE-4 oraz w Japonii sięga 38 tys.. Brak jest dopuszczonych do obrotu leków modyfikujących przebieg tej choroby.
Zorevunersen – co to za lek?
Zorevunersen jest badanym oligonukleotydem antysensownym, opracowanym do leczenia podstawowej przyczyny Zespołu Dravet poprzez zwiększanie w komórkach mózgu produkcji funkcjonalnego białka NaV1.1 z nieuszkodzonej kopii genu SCN1A (kopii dzikiego typu). Ten wysoce zróżnicowany mechanizm działania ma zmniejszać częstotliwości napadów w stopniu wykraczającym poza efekty osiągane dzięki lekom przeciwpadaczkowym, a także poprawiać rozwój neurologiczny, funkcje poznawcze i zachowanie. Zorevunersen wykazał potencjał modyfikacji przebiegu choroby i otrzymał od amerykańskiej Agencji ds. Żywności Leków (FDA) i Europejskiej Agencji Leków (EMA) status leku sierocego.
FDA przyznała również zorevunersenowi status leku przeznaczonego do leczenia rzadkich chorób pediatrycznych oraz status terapii przełomowej w leczeniu Zespołu Dravet przy potwierdzonej mutacji genu SCN1A niezwiązanej z nadmierną aktywnością funkcjonalną (gain of function). Firma Stoke Therapeutics nawiązała strategiczną współpracę z firmą Biogen w celu opracowania i wprowadzenia na rynek zorevunersenu przeznaczonego do leczenia Zespołu Dravet. W ramach współpracy firma Stoke zachowuje wyłączne prawa do zorevunersenu w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Meksyku, zaś firma Biogen otrzymuje wyłączne prawa do jego wprowadzenia do obrotu na pozostałych światowych rynkach.
Informacje o Fazie 1/2a badań
Przeprowadzono dwa otwarte, wieloośrodkowe badania Fazy 1/2a w których oceniano działanie zorevunersenu u pacjentów w wieku 2-18 lat z wysoce lekoopornym Zespołem Dravet (N=81). Główne punkty końcowe obejmowały profil bezpieczeństwa, farmakokinetykę (PK) w osoczu oraz stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek zorevunersenu.
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wyrażoną procentowo zmianę częstości występowania uogólnionych napadów toniczno-klonicznych w stosunku do wartości wyjściowej, zmianę ogólnego stanu klinicznego (ocena ogólnego funkcjonowania pacjenta) oraz jakości życia. Badanie Fazy 1/2a obejmowało eksploracyjny punkt końcowy celem oceny zmian w poziomie neurorozwoju (funkcje poznawcze i zachowanie), mierzonego w Skali Zachowań Adaptacyjnych Vineland, Wydanie Trzecie (Vineland-3). Badania Fazy 1/2a zakończono w listopadzie 2023 r.
Po leczeniu w ramach badań Fazy 1/2a, kwalifikujący się pacjenci kontynuowali terapię, przyjmując zorevunersen co cztery miesiące w jednym z dwóch badań OLE. Pomiędzy ostatnią dawką podaną w badaniach Fazy 1/2a a pierwszą dawką podaną w badaniach OLE występowała co najmniej 6-miesięczna przerwa. Jako pierwszorzędowe punkty końcowe przyjęto profil bezpieczeństwa po podaniu wielokrotnych dawek zorevunersenu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują parametry PK, procentową zmianę częstości występowania uogólnionych napadów toniczno-klonicznych w stosunku do wartości wyjściowej, zmianę ogólnego stanu klinicznego oraz zmianę jakości życia od punktu wyjścia. Eksploracyjne punkty końcowej obejmują zmiany w poziomie neurorozwoju mierzone w skali Vineland-3. Badanie OLE nadal jest kontynuowane.
Faza 3 badania EMPEROR
Badanie EMPEROR Fazy 3 (NCT06872125) jest globalnym, podwójnie zaślepionym kontrolowanym procedurą pozorowaną badaniem oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję zorevunersenu u dzieci w wieku od 2 do poniżej 18 lat z Zespołem Dravet, u których potwierdzono obecność wariantu genu SCN1A niezwiązanego z nadmierną aktywnością funkcjonalną. Firma Stoke Therapeutics spodziewa się zakończyć rekrutację około 150 pacjentów w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Japonii w drugim kwartale 2026 r. Odczyt danych z badania nastąpi, zgodnie z planem, w połowie 2027 r., aby wesprzeć złożenie wniosku o dopuszczenie do obrotu nowego leku (New Drug Application, NDA), składanego do Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA).
Oczekuje się, że począwszy od drugiego kwartału 2026 r. do badania zostanie włączonych co najmniej 20 dodatkowych pacjentów w Niemczech, Hiszpanii, Francji i Włoszech. Uczestnicy są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej zorevunersen podawany dooponowo lub procedurę pozorowaną przez okres 52 tygodni leczenia, po 8-tygodniowym okresie wyjściowym. Po zakończeniu okresu leczenia w ramach tego badania kwalifikujący się uczestnicy otrzymają propozycję kontynuacji terapii zorevunersenem w ramach badania OLE. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest procentowa zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej w częstości występowania uogólnionych napadów toniczno-klonicznych w tygodniu 28. u pacjentów przyjmujących zorevunersen w porównaniu z kohortą procedury pozorowanej.
Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmują trwałość efektu redukcji częstości dużych napadów ruchowych oraz poprawy zachowania i funkcji poznawczych, ocenianej w podskalach Vineland-3, tj. w domenach komunikacji ekspresyjnej, komunikacji receptywnej, relacji interpersonalnych, umiejętności zaradczych oraz kompetencji osobistych.